مسمومیت با آیورمکتین در بره

به گزارش «سرویس دام، طیور و آبزیان» «ماکی دام - پایگاه خبری صنعت دام، طیور و آبزیان»؛ در زمستان 1390، یک رأس بره نر 4 ماهه با وزن حدود 8 کیلوگرم به بیمارستان آموزشی دانشکده‌ی دامپزشکی دانشگاه مشهد ارجاع گردید. دامدار چند ساعت قبل از ارجاع، لرزش، فلجی و از پاافتادگی را در بره مشاهده کرده بود. در معاینه‌ی فیزیکی و ثبت علائم حیاتی دام، ادم واضح پلک‌ها و پوزه، لرزش عضلانی، رنگ پریدگی مخاطات چشم، نبود رفلکس تهدید چشم، کوری، کاهش دمای بدن، افزایش تعداد تنفس، عدم تعادل هنگام راه رفتن و خم شدن مچ پا به سمت زمین و در نهایت از پا افتادگی به صورت جناغی آشکار شد.

پس از بررسی دقیق سابقه دام و انجام آزمایش‌های خون‌شناسی و بیوشیمیایی سرم و مایع مغزی- نخاعی، مسمومیت با آیورمکتین (تزریق دوز زیاد دارو) تشخیص داده شد. از آنجایی که هیچ ‌گونه پادزهر اختصاصی برای این مسمومیت وجود ندارد، به درمان علامتی و حمایتی بره اقدام گردید. دامدار 2 روز بعد اقدام به ذبح بره نمود. در کالبدگشایی دام به جز لاغری لاشه و آسیت مختصر هیچ ضایعه‌ی ماکروسکوپی مشاهده نشد. طبق اطلاعات موجود، این نخستین گزارش مسمومیت با آیورمکتین در بره در ایران و احتمالاً در دنیا می‌باشد.

مقدمه

آیورمکتین دارویی نیمه سنتزی از مشتقات آورمکتین B1 است که توسط اکتینومیستی به نام Streptomyces avermitilis تولید می‌شود. این دارو به عنوان اگونیست گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) عمل می‌کند و موجب تحریک آزادسازی میانجی عصبی فوق از محل پیش‌سیناپسی و اتصال آن به گیرنده‌های مربوطه می‌گردد. از آنجایی که نماتدها و بندپایان از گابا به عنوان میانجی عصبی بهره می‌جویند، تحت تأثیر این دارو قرار می‌گیرند، در حالی که کرم‌های پهن و نواری که از گابا استفاده نمی‌کنند، از آن متأثر نمی‌شوند.

تفاوت در محل گیرنده‌های گابا در انگل‌ها (سیستم اعصاب محیطی) با پستانداران که فقط در سیستم اعصاب مرکزی موجود است (ضمن این که سد خونی مغزی از تأثیر دارو بر مغز ممانعت به عمل می‌آورد) باعث شده که تجویز آیورمکتین به پستانداران به جز در حالات استثنائی نظیر مصرف دوز زیاد دارو اثر سوء ایجاد نکند.

علاوه بر این، یکی دیگر از مکانیزم‌های عمل آیورمکتین در انگل‌ها باند شدن دارو با کانال‌های کلر فعال شده توسط گلوتامات (glutamate –activated cl- channels) و ممانعت از بسته شدن آنها و در نتیجه هیپرپلاریزاسیون غشا است که پستانداران فاقد کانال‌های مذکور می‌باشند. 

آیورمکتین داروی ضدانگلی است که بر گستره‌ی وسیعی از نماتودهای دستگاه گوارش و تنفس و بسیاری از بندپایان انگلی دام‌های اهلی همچون جرب‌ها، کنه‌ها، مگس‌های گزنده و لارو مگس بسیار مؤثر است.

درحال حاضر، اشکال مختلف خوراکی، ریختن دارو در پشت دام و تزریقی این دارو موجود است. دوز توصیه شده این دارو برای نشخوارکنندگان (گوسفند، بز و گاو) و اسب‌ها 0/2 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است، که به صورت زیرجلدی تزریق می‌گردد. گرچه برخی مؤلفین مرز ایمنی ایورمکتین را به طور کلی در نشخوارکنندگان، اسب، خوک و سگ به جز نژاد کولی (Collie) 10برابر دوز معمول اعلام نمودند، ولی در گاو مسمومیت با دوز کمتر نیز گزارش شده است. شیوه‌ی تجویز و فرمولاسیون دارو بر فارماکوکینتیک آن بسیار مؤثر است. بیشترین زیست فراهمی دارو در شکل تزریقی و سپس در روش خوراکی و کمترین آن در شیوه‌ی موضعی به دست می‌آید.

آیورمکتین دارویی به‌شدت چربی دوست (لیپوفیلیک) است، بنابراین حجم توزیع آن زیاد است. این دارو تمایل به تجمع در بافت چربی و کبد دارد و به دلیل همین تمایل و کم بودن کلیرانس پلاسمایی آن به مدت طولانی در بدن باقی می‌ماند.

دفع آیورمکتین عمدتاً از طریق مدفوع و مقداری نیز از راه ادرار و شیر است. به همین دلیل تجویز آن در دام‌های شیرده توصیه نمی‌شود.

بیشتر بدانیم:
اثر سطوح مختلف مکمل‌های آلی و معدنی سلنیوم بر وزن بره‌های نر مهربان
بررسی دلایل مرگ بره و بزغاله‌ها
پرورش بره‌ها به صورت مصنوعی با استفاده از جایگزین شیر

تاریخچه و روش تشخیص

در زمستان سال 1390، یک رأس بره‌ی نر 4 ماهه از نژاد بومی و مخلوط از یکی از روستاهای توابع مشهد با وزن حدود 8 کیلوگرم به بیمارستان آموزشی دانشکده‌ی دامپزشکی مشهد ارجاع گردید. دامدار مجموعاً پنج رأس گوسفند و بره را نگهداری می‌کرده و دام درگیر فقط همین یک رأس بود. اقلام جیره شامل یونجه، کاه و جو بودند و هیچ‌گونه واکسیناسیونی در مورد آن دام‌ها صورت نگرفته بود. بره در یک ماهگی دچار اسهال شده بود که با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های تزریقی و خوراکی درمان شده بود. دامدار با مشاهده ریزش پشم مختصر در بره و گمان ابتلا به انگل‌های خارجی، اقدام به تزریق آیورمکتین به میزان 2/5 میلی‌لیتر از محلول 1درصد آن به صورت زیرجلدی نموده بود. این تجویز در دیگر گوسفندان انجام نشده بود. یک روز بعد از تجویز دارو با مشاهده‌ی علائمی چون لرزش، فلجی و از پا افتادگی، بره به درمانگاه ارجاع می‌شود. در معاینه‌ی اولیه‌ی دام، رنگ‌پریدگی مخاط‌ها، سردی قاعده‌ی گوش‌ها، تورم و ادم آشکار پلک هر دو چشم و پوزه (تصاویر 1 و 2)، کوری، نبود رفلکس تهدید چشم، ریزش بزاق و لرزش عضلانی مشاهده شد. بازتاب پلک (palpebral reflex) مثبت بود.

با بلند کردن دام، لرزش عضلانی شدیدتر شد و با وادار نمودن آن به حرکت، ضمن مشاهده عدم تعادل و خم شدن ناحیه مچ پا به سمت زمین (مچ روی)، پس از برداشتن چند قدم بره به صورت جناغی زمین‌گیر شد و سر را روی زمین قرار داد. درجه‌ی حرارت رکتوم 36 درجه‌ی سانتی‌گراد، تعداد تنفس و تعداد ضربان قلب نیز به ترتیب 48 دم و بازدم و 112 ضربه در دقیقه و تعداد حرکات شکمبه، یک انقباض ضعیف در دو دقیقه ثبت شد.

به‌منظور ارزیابی بیشتر وضعیت دام و تصمیم‌گیری برای درمان، تمامی عوامل خون‌شناسی و تعدادی از عوامل بیوشیمیایی خون اندازه‌گیری شد که مقادیر آنها در جدول ذکر شده است. همچنین یک نمونه مایع مغزی - نخاعی از محل مهره‌ی کمری- خاجی اخذ شد.

جدول 1: مقادیر شاخص‌های خون‌شناسی و بیوشیمیایی در بره‌ی مورد مطالعه (Radostits et al. 2007)

تصویر 1: ادم پوزه و پلک چشم در بره‌ی زمین‌گیر دچار مسمومیت با ایورمکتین

تصویر 2: ادم پلک چشم در بره‌ی دچار مسمومیت با ایورمکتین

بحث و نتیجه‌گیری

ظاهر نمونهی مایع مغزی- نخاعی کاملاً شفاف بود و بررسی‌های صورت گرفته از نظر سلول‌شناسی، مقادیر پروتئین و وزن مخصوص نشان داد که به جز افزایش لکوسیت‌ها (غالباً لنفوسیت) بقیه‌ی عوامل یاد شده در محدوده‌ی طبیعی قرار دارد. تابلوی خونی بیانگر کم‌خونی غیرجبرانی، لکوسیتوز و نوتروفیلی بوده و پروفایل بیوشیمیایی سرم خون نیز حاکی از کاهش پروتئین تام، کلسیم و فسفر و افزایش گلوکز و گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) و آلانین ترانس آمیناز (ALT) بود.

گرچه مسمومیت با آیورمکتین در گونه‌های دامی نادر است ولی مواردی از تجویز دوز زیاد دارو در سگ به ویژه نژاد کولی (collie)، خوک، کره اسب، گوساله، پرندگان کوچک و انسان گزارش شده است. هرچند در مورد فارماکوکینتیک این دارو در میش‌های آبستن و غیرآبستن و اثرات آن بر سیستم تولیدمثلی مطالعاتی صورت گرفته است ولی طبق اطلاعات موجود این نخستین گزارش از مسمومیت بره با آیورمکتین در ایران و احتمالاً در دنیا می‌باشد. در این گزارش دوز تزریقی دارو توسط دامدار معادل 25 میلی‌گرم بوده که حدود 15/6برابر دوز توصیه شده (0/2 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) می‌باشد.

Button و همکاران در سال 1988 حداکثر دوز قابل تحمل از آیورمکتین در گاو را پنج برابر دوز درمانی معمول آن گزارش کردند و این گونه عنوان نمودند که در گاو دوز بیشتر از 1 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن می‌تواند منجر به افسردگی، عدم تعادل و گاهی اوقات مرگ دام شود. بر اساس گزارش برخی محققین، تزریق آیورمکتین در دوزی معادل 1/5 تا 3برابر دوز توصیه شده به گوساله‌های بین 3 هفته تا 6 ماه موجب مسمومیت دارویی شده است. در بعضی موارد، فلجی زبان نیز گزارش شده است. به طور کلی فعالیت بدنی، علائم را تشدید می‌کند.

گرچه سد خونی - مغزی در پستانداران دسترسی آیورمکتین به مغز را محدود می‌سازد و در نتیجه مرز ایمنی آن را بالا می‌برد، ولی تصور می‌شود که در برخی حیوانات سد فوق نسبت به دارو بسیار نفوذپذیر است. در بسیاری از پستانداران سالم حداقل 10برابر دوز درمانی دارو لازم است تا اثرات توکسیک آن ایجاد شود. نارسایی در ایمنی غیرفعال مادری و عفونت و التهاب در افزایش نفوذپذیری دارو از سد خونی- مغزی مؤثر است. همچنین گفته شده که در کره‌ها غلظت خونی دارو بیشتر و مدت دوام آن طولانی‌تر از اسب بالغ است. به هرحال تجویز آیورمکتین برای کره‌ها و گوساله‌های کمتر از 4 ماه توصیه نمی‌شود. موارد ذکر شده می‌تواند در حساسیت بیشتر بره‌ها نسبت به گوسفندان بالغ نیز مصداق داشته باشد.

آیورمکتین به میزان زیادی به آلبومین پلاسما و لیپوپروتئین‌ها باند شده که این موضوع را باید در حیواناتی که دچار سوء تغذیه یا بیماری‌هایی که موجب افت پروتئین‌های پلاسما می‌شوند، مورد توجه قرار داد، زیرا در چنین موقعیت‌هایی، بخش آزاد دارو زیاد می‌شود.

به طورکلی نمره‌ی بدنی، سن، جنس و وضعیت تغذیه‌ای و فیزیولوزیکی دام در وقوع تفاوت‌های فردی بین دام‌های دریافت‌کننده‌ی دارو مؤثر است. دیده شده به دنبال تجویز زیرجلدی آیورمکتین در گوساله‌هایی که در محرومیت غذایی یا سوء تغذیه قرار داشتند، قابلیت دسترسی پلاسمایی دارو بیشتر از آنهایی بوده که به‌طور آزادانه غذا در اختیار داشته‌اند.

در این خصوص فرضیه‌ای مطرح است و آن مسئله تحرک چربی حاوی دارو در دام‌های لاغر است؛ ضمن این که نباید فراموش کرد که محدودیت غذایی موجب کاهش جریان صفرا و کاهش دفع صفراوی دارو می‌شود. با توجه به کمبود وزن و نمره‌ی بدنی بره‌ی مذکور نسبت به سن آن و کمبود پروتئین پلاسما (با توجه به نتایج جدول) احتمال بالاتر بودن قابلیت دسترسی پلاسمایی در بره دور از انتظار نخواهد بود. نباید از یاد برد که در دام‌های جوان حجم کم مورد نیاز از دارو از یک طرف و استفاده از سرنگ‌های بزرگ (5 یا 10 میلی‌لیتری) از سوی دیگر عملاً امکان زیاد شدن دوز را فراهم می‌کند.

دامپزشکان استرالیا چندین مورد از بروز علائم عصبی و مرگ را در گوساله‌ها پس از استفاده از آیورمکتین گزارش کرده‌اند در گاو نژاد مورای حتی در دوز توصیه شده نیز علائم عدم تعادل، افتادگی گوش، کوری و ریزش بزاق مشاهده شده است. گفته می‌شود که احتمالاً ژنتیک بر قابلیت نفوذ دارو به مغز مؤثر است. در کالبدگشایی انجام شده روی گوساله مسموم به جز ادم ریه هیچ‌گونه یافته‌ی ماکروسکوپی و هیستوپاتولوزیکی مشاهده نشده است.

از آن جایی که پادزهر اختصاصی برای مسمومیت با آیورمکتین شناخته نشده است و نحوه‌ی تجویز دارو به صورت سیستمیک بوده است، از درمان‌های علامتی و حمایتی شامل ترپپلن آمین (0/4 سی‌سی، داخل عضلانی، هر 12 ساعت)، دگزامتازون (1 سی‌سی، داخل عضلانی، هر24 ساعت، سه نوبت)، ویتامین ب کمپلکس (1 سی‌سی، داخل عضلانی، دو نوبت)، محلول حاوی کلسیم، فسفر و منیزیم (CMP) (15 سیسی، زیرجلدی، دو نوبت) و سرم قندی نمکی گرم (حدود نیم لیتر، داخل وریدی، یک نوبت) بهره گرفته شد. شایان ذکر است که از پیکروتوکسین (picrotoxin) که آنتاگونیست رسپتور گابا می‌باشد، به عنوان پادزهر جهت رفع علائم عصبی ایجاد شده در اثر آیورمکتین در سگ استفاده شده که در یک مورد نیز موفقیت‌آمیز بوده است. هرچند در مسمومیت تجربی با آیورمکتین در دو گوساله مصرف آن بی‌نتیجه بوده است.

در تشخیص مسمومیت‌های دارویی توجه به سابقه‌ی دام از نظر نحوه، دوز و دفعات تجویز دارو به ویژه در موقعیت مزرعه که دسترسی به آزمایشگاه‌های سم‌شناسی امکان‌پذیر نیست و معمولاً هزینه‌بردار است، بسیار اهمیت دارد. همچنین باید گفت که یافته‌های کلینیکال آسیب‌شناسی در برخی مسمومیت‌ها از جمله مسمومیت با آیورمکتین غیراختصاصی است. افت نسبی مقادیر هماتوکریت، هموگلوبین، شمارش گلبول‌های قرمز خون و میانگین غلظت هموگلوبین گلبولی (MCHC) که با رنگ پریدگی مخاطات همخوانی دارد، بیانگر نوعی کم‌خونی غیرجبرانی است. موارد فوق می‌توانند با سابقه‌ی سوء تغذیه، لاغری و فقر آهن در پیوند باشند، ضمن این که مسمومیت دارویی به عنوان یکی از عوامل مسبب کم‌خونی غیرجبرانی معرفی شده است. افزایش تعداد لکوسیت‌ها و نوتروفیل‌ها و میزان گلوکز خون را عمدتاً می‌توان به وضعیت استرس‌زای ناشی از بیماری ربط داد، هرچند سموم نیز ممکن است موجب افزایش قابل توجه نوتروفیل‌های خون شوند.

ممکن است افزایش GGT و ALT سرم با صدمات احتمالی کبد به عنوان عضو مؤثر در سم‌زدایی و کاهش مقادیر کلسیم، فسفر و پروتئین خون با ضعف اشتها در اثر بیماری و وضعیت تغذیه‌ای دام در ارتباط باشند، ضمن این که حرکت پروتئین پلاسما به داخل فضاهای بینابینی و مایع آسیت می‌تواند در کاهش پروتئین ایفای نقش کند و ادم و کاهش پروتئین تام سرم با یکدیگر در پیوندند. باقی ماندن فیبرینوژن خون در حد طبیعی می‌تواند در رد بیماری فعال التهابی (در موارد افزایش فیبرینوژن خون) و آسیب شدید کبدی یا DIC (در موارد کاهش فیبرینوژن خون) مد نظر قرار گیرد.

افزایش تعداد لکوسیت‌های مایع مغزی - نخاعی با توجه به شفاف بودن و طبیعی بودن دیگر عوامل سنجیده شده در این مایع می‌تواند در ارتباط با ایجاد شرایط توکسیک باشد. با توجه به بروز درگیری فقط در یک بره، دامدار تمایل به کالبدگشایی بره مبتلا نداشت، در عین حال پس از دو روز بنا به دلایل اقتصادی اقدام به ذبح بره نمود. در بازرسی ماکروسکوپیک لاشه به جز لاغری و حضور مقدار کمی مایع آسیت در محوطه‌ی شکمی، هیچ ضایعه یا توده‌ای در امعا و احشا و مغز و نخاع دیده نشد. این مسئله وقوع اختلال عملکردی (فونکسیونل) ناشی از آیورمکتین را بسیار محتمل می‌کند.

(نویسنده‌ی مسئول) E-mail: h.samadie90@gmail.com

مجله دامپزشکی ایران، دوره یازدهم، شماره 2، تابستان 1394

هادی صمدیه (دانشجوی دکترای تخصصی بیماری‌های داخلی دام‌های بزرگ، دانشکده‌ی دامپزشکی، دانشگاه فردوسی مشهد)

سیدعلیرضا تقوی رضوی‌زاده (استادیار گروه علوم درمانگاهی، دانشکده‌ی دامپزشکی، دانشگاه فردوسی مشهد) 

کلمات کلیدی: بره، مسمومیت، آیورمکتین، ادم، ایران